Педиатрия

Неонатальные судороги (НС) являются важной неврологической проблемой с более высокой распространенностью у недоношенных новорожденных. В настоящее время отсутствуют рекомендации на основе доказательной медицины по оптимальному выбору противосудорожного препарата (ПСП) и эффективных схем дозирования для доношенных и недоношенных новорожденных. Фенобарбитал продолжают широко использовать в качестве первой линии противосудорожной терапии у новорожденных. Леветирацетам (LEV) – относительно новый ПСП c достаточно хорошими результатами эффективности и безопасности в терапии НС, поэтому его все чаще используют в качестве ПСП у новорожденных. Целью исследования было популяционное фармакокинетическое (ФК) моделирование по данным терапевтического лекарственного мониторинга (ТЛМ) при получении недоношенными новорожденными внутривенной монотерапии LEV в качестве препарата первой линии противосудорожной терапии. Материалы и методы исследования: у 45 недоношенных новорожденных, включенных в ретроспективный ФК-анализ LEV, гестационный возраст (ГВ) ранжировался от 22 до 36 нед., у 30 (67%) пациентов – 22–28 нед. Популяционные и индивидуальные значения ФК-параметров были оценены с помощью программы NPAG из пакета Pmetrics на основе данных ТЛМ (стратегия пик-спад). Измерение концентрации проводили методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. Для описания измерений концентрации LEV, полученных в ходе 101 процедуры ТЛМ (всего 201 измерение), использовали однокамерную ФК-модель с процессом нулевого порядка поступления препарата в камеру и процессом элиминации первого порядка. На момент проведения процедуры ТЛМ большинство включенных в ФК-анализ пациентов получали LEV в средней дозе 30 мг/кг/сут (диапазон от 20 до 50 мг/кг/сут), распределенных на 2 внутривенных введения с интервалом дозирования 12 ч. Однофакторный и многофакторный регрессионный анализ применяли для выявления характеристик (ковариат) пациента, влияющих на оцененные распределения ФК-параметров LEV. Результаты: согласно результатам ФК-анализа по сравнению со взрослыми и детьми старшего возраста для недоношенных новорожденных характерны в среднем бóльшие значения объема распределения (V), большее время полувыведения (T1/2) и меньшие значения клиренса (CL). Оцененные популяционные ФК-параметры LEV у недоношенных новорожденных с учетом меньших значений ГВ и постконцептуального возраста у включенных в этот ФК-анализ пациентов хорошо согласуются с опубликованными ранее в литературе значениями для новорожденных: 20–80% диапазон для значений T1/2 был оценен как 11–32 ч, медианные значения для CL и V – 1,22 мл/мин/кг и 1,5 л/кг соответственно. Пациенты изучаемой возрастной группы хорошо переносили терапию LEV, серьезные нежелательные явления не проявлялись ни во время, ни после 30-минутных внутривенных инфузий LEV в ходе терапии. Заключение: в исследовании у недоношенных новорожденных наблюдалась значительная вариабельность оцененных ФК-параметров. Результаты регрессионного анализа продемонстрировали, что полностью объяснить ФК-вариабельность с помощью ковариат в статистической модели не представляется возможным. В персонализации противосудорожной терапии LEV недоношенным новорожденным может помочь ФК-моделирование на основе байесовского подхода и данных ТЛМ пациента.