Педиатрия

Используемые для ферментной заместительной терапии мукополисахаридоза II типа (МПС II) препараты идурсульфазы не проникают через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), что значительно ограничивает возможности терапии нейрокогнитивных нарушений у пациентов. Веренафусп альфа (Клотилия®, АО «ГЕНЕРИУМ») содержит рекомбинантный модифицированный белок фермента идуронат-2-сульфатазы, ковалентно связанный с Fab фрагментом моноклонального антитела к инсулиновому рецептору человека, который проникает через ГЭБ. Целью многоцентрового открытого мультикогортного исследования фазы II–III была оценка безопасности, фармакокинетики, фармакодинамики (ФД), эффективности и подбора оптимальной дозы веренафуспа альфа в разных возрастных группах пациентов. Материалы и методы исследования: в промежуточный анализ вошли данные 18 пациентов младше 18 лет в 6 возрастных когортах. Включение в когорты проводили последовательно со снижением возраста пациентов вначале для дозы 2 мг/кг (группа 1) в когортах 2, 3, 5, а затем для дозы 3 мг/кг (группа 2) в когортах 4, 6, 7. Исследование включало 52 еженедельных инфузии веренафуспа альфа. ФД-критерием был уровень гликозаминогликанов (ГАГ) в моче, крови и спинномозговой жидкости (СМЖ). Параметры эффективности включали оценку соматических проявлений заболевания и нейрокогнитивных функций, безопасности – оценку нежелательных явлений (НЯ) и динамики образования антилекарственных антител (АЛА). Результаты: увеличение концентрации веренафуспа альфа в СМЖ было более выражено в группе 2 (3 мг/кг) – 252,5 [221,4; 351,54] пг/мл, а также в группе детей младше 6 лет – 302,02 [244,72; 388,83] пг/мл. Снижение уровня гепарансульфата (ГС) в СМЖ на неделе 52 было более выражено в группе 2 (3 мг/кг) – 49% (p=0,084), а также в группе пациентов младше 6 лет – 53% (p=0,027). Уровни ГАГ в моче и крови оставались стабильными с учетом предшествовавшей терапии препаратами идурсульфазы у 94% пациентов. Выявлено увеличение дистанции в 6-минутном тесте ходьбы на 18% в общей группе пациентов до 18 лет (р=0,020), сопровождавшееся статистически значимым увеличением объемов движения в плечевых, коленных и левом тазобедренном суставах. Объемы печени и селезенки оставались стабильными. Отмечена стабилизация и/или улучшение показателей нейрокогнитивных функций у пациентов с МПС II. Выявленные НЯ у 50% пациентов были несерьезными, относились к инфузионным реакциям легкой или средней степени тяжести c предсказуемым и контролируемым спектром и частотой. Образование АЛА к препарату отмечалось у 40% пациентов. Заключение: при еженедельном внутривенном введении веренафуспа альфа в течение года у пациентов в возрасте от 2 до 16 лет, ранее леченных препаратами идурсульфазы, был достигнут контроль уровня ГАГ в моче, стабилизация и/или улучшение нейрокогнитивных функций и уменьшение соматических проявлений МПС II. После года терапии наблюдалось увеличение концентрации веренафуспа альфа и снижение уровня ГС в СМЖ, что подтверждает его способность проникать через ГЭБ и предупреждать нейродегенеративные изменения в ЦНС.