Педиатрия

Цель исследования – изучить молекулярно-генетические особенности врожденного буллезного эпидермолиза (ВБЭ) и врожденного ихтиоза (ВИ) у детей в Российской Федерации. Материалы и методы исследования: исследование проводили с 2015 по 2024 гг. в ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» МЗ РФ, когорта состояла из 491 пациента с ВБЭ и 97 пациентов с ихтиозом; однако в настоящее исследование включены промежуточные данные 280 пациентов с ВБЭ и всех 97 пациентов с ВИ. Проведено таргетное высокопроизводительное секвенирование целевых участков (кодирующих и прилегающих интронных областей и фланкирующих участков) панели генов, вовлеченных в развитие различных генодерматозов, в когорте из 377 детей с ВБЭ и ВИ (280 пациентов с ВБЭ и 97 пациентов с ВИ). Результаты: наиболее частой причиной ВБЭ у обследованных российских детей в РФ явились патогенные нуклеотидные варианты (ПНВ) в гене COL7A1, обнаруженные у 195 пациентов. Ген COL7A1 расположен на хромосоме 3p21.31, содержит 120 экзонов и кодирует коллаген 7-го типа. Наиболее частым в нашей когорте оказался нуклеотидный вариант c.425A>G, p.K142R, встретившийся на 35 (9%) аллелях у 28 (14,5%) детей. Простой ВБЭ (ПБЭ) вызывают ПНВ в генах, кодирующих кератин 5 (ген KRT5) и кератин 14 (ген KRT14). В общей сложности были выявлены 14 различных нуклеотидных вариантов в гене KRT14 у 30 детей, среди которых наиболее распространенным вариантом оказался c.373C>T, p.R125C, обнаруженный у 7 (23,3%) пациентов. Мутации в гене KRT5 были обнаружены у 17 пациентов, наиболее частым вариантом оказался c.545T>C, p.F182S, обнаруженный у 3 неродственных пациентов. ПНВ в гене PLEC, KRT2 и TGM5 также приводят к развитию различных форм ПБЭ: так, был выявлен вариант в гене PLEC c.10689_10690del, p.R3564Kfs*37, не описанный ранее. Мы детектировали два нуклеотидных варианта в гетерозиготном состоянии в гене KRT2: вариант c.232G>A, p.G78R у одного пациента и вариант c.799_800 1del у другого; и 7 нуклеотидных вариантов гена TGM5 у 14 пациентов, среди которых мажорным вариантом является c.337G>T, p.G113C, обнаруженный на 17 (60,7%) аллелях у 10 (71,4%) детей. Ген COL17A1 связан с развитием пограничного БЭ (ПгрРБЭ), были выявлены 7 различных вариантов в этом гене у 12 российских детей, причем наиболее часто встречался ПНВ с.2488G>A, p.G830R (58,3%). Гены LAMA3, LAMB3, LAMC2 кодируют α3, β3, и γ2 цепи мультидоменного гликопротеина ламинина 332, отсутствие или функциональные дефекты которого приводят к развитию ПгрРБЭ. Было выявлено 7 детей с ПНВ в гене LAMB3: дупликации со сдвигом рамки считывания: c.1969_1970dup, p.L658Pfs*50 и c.2418dup, p.P807Sfs*31, а кроме того два нуклеотидных варианта, затрагивающих канонические сайты сплайсинга: c.3051 1G>T и c.3052-1G>A. Пациентов с ПНВ в генах LAMC2 и LAMА3 не было выявлено. Наиболее частой причиной случаев ВИ, выявленных у 97 российских детей, обследованных нами, оказались патогенные варианты гена SPINK5, обнаруженные у 22 пациентов. Наиболее частым в нашей когорте оказался нуклеотидный вариант с.2098G>T, p.G700Х, встретившийся на 11 (23,9%) аллелях у 10 (43,5%) детей, у одного из них в гомозиготном состоянии. Были также детектированы 12 различных вариантов в гене ALOX12B у 16 детей с ВИ, среди которых мажорным вариантом является с.1562A>G, p.Y521C, обнаруженный на 13 (46,6%) аллелях у 11 (68,8%) детей. У 10 детей на 15 аллелях наиболее частым оказался нуклеотидный вариант в гене FLG с.2282_2285del, p.S761Cfs*36 (65,2%), у 5 из них вариант обнаружен в гомозиготном состоянии. Заключение: в настоящем исследовании российских детей с ВБЭ и ВИ были выявлены гены, мутации в которых чаще всего являются наиболее частой причиной генодерматозов: в развитии ВБЭ это ген COL7A1, а наиболее частой причиной ВИ являются патогенные варианты в гене SPINK5.